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Nat Commun：无需基因改造，延长端粒就可显著延长寿命，抗击衰老

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端粒是位于真核生物染色体末端的核蛋白结构。它们由串联重复的TTAGGG DNA序列组成，这种序列被称为shelterin的六蛋白复合物所结合。端粒对于DNA修复活性和保护染色体末端免受DNA降解至关重要，它们在染色体稳定性中起着重要作用。由于所谓的“末端复制问题（end replication problem）”，端粒随着细胞的每一次分裂而缩短。

人类基因组，图片来自Wikipedia。

端粒酶是一种核糖核酸蛋白DNA聚合酶，可通过在染色体末端重新添加TTAGGG重复序列来延长端粒，从而补偿端粒消减。端粒酶由一个逆转录酶催化亚基（称为TERT）和相关的RNA组分（Terc）组成，其中Terc用作合成TTAGGG重复序列的模板。在成年有机体中，端粒酶活性仅限于成体干细胞区室，不过，在这些区室中，不论是在人类中，还是在小鼠中，端粒酶仅有部分活性，即便在这些成体干细胞中，端粒酶的表达也不足以在整个有机体的寿命中维持端粒稳态，这也就无法阻止随着年龄的增长而发生的渐进性端粒缩短（progressive telomere shortening）。

端粒的长度由遗传决定，端粒的平均长度和端粒缩短的速率在不同物种之间有所不同。在这方面，人类天生具有比小鼠更短的端粒，但是小鼠端粒的缩短速率比人类快100倍。当端粒缩短到极限长度时，它们会诱导持续的DNA损伤反应（DNA damage response）和基因组不稳定性，从而引发其他的细胞事件，比如细胞衰老和/或凋亡，以及削弱干细胞再生组织的能力。端粒缩短被认为是衰老的特征之一，这是因为较短的端粒足以引起有机体衰老和寿命缩短。科学家们已发现使用不同的端粒酶过表达方法（包括基因治疗策略）来维持成年小鼠中的端粒长度可以延缓衰老和年龄相关病理特征，并延长它们的寿命。

但是，端粒酶在大多数人类癌症中都被重新激活，这引起了人们对端粒酶重新激活在促进肿瘤发生中的潜在负面长期影响的关注。在这方面，越来越多的证据表明即使在癌基因受到激活的情况下，通过使用非整合型AAV病毒载体使得成年小鼠中的端粒酶重新激活也不会导致癌症的增加。然而，大型人群研究已表明在人类中，更长端粒的存在与肺癌等某些癌症的发病率增加有关。此外，Pot1 shelterin基因发生的导致更长端粒的生殖细胞突变与多种类型的家族性癌症---比如黑色素瘤和神经胶质瘤---有关。尽管在后一种情况下，Pot1突变不仅导致更长的端粒，而且还导致端粒畸变增加，这种端粒畸变增加也可能是导致癌症易感性增加的原因。因此，在端粒酶不被激活或不发生其他端粒变化的情况下，探究较长的端粒本身是否可以促进肿瘤发生具有重要意义。

在小鼠中，西班牙国立癌症研究中心（CNIO）的Maria A. Blasco研究团队和其他人之前已证实端粒酶在胚泡阶段被激活，在该阶段，端粒在内细胞团（ICM）中延长，以这种方式设定了给定物种的正常端粒长度。有趣的是，Blasco团队还发现源自ICM的胚胎干细胞（ESC）在体外增殖时允许它们的端粒进一步延长而超过这个物种的正常端粒长度，从而产生所谓的超长端粒胚胎干细胞（hyper-long telomere ESC）。这种端粒的延长与多能性阶段的表观遗传变化有关，这些表观遗传变化允许更“开放”的端粒染色质结构，并且在不存在明显的基因表达变化的情况下允许端粒酶介导的端粒延伸。近期，Blasco团队证实这些具有超长端粒的小鼠ESC可以聚合成桑椹胚（morulae），从而获得嵌合体小鼠，这些嵌合体小鼠也由具有比正常情形下更长端粒的细胞组成。因此，具有超长端粒的ESC能够产生所有的成年器官，并且不会影响这些器官的正常结构和功能。但是，有必要开展进一步的研究来解决增加一种物种的天然端粒长度的长期影响。

为此，在一项新的研究中，Blasco团队百分百地利用具有超长端粒的ESC培育出嵌合体小鼠，即超长端粒小鼠（hyper-long telomere mice），随后在它们的整个生命周期中对它们进行了跟踪。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans”。

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